重症监护中作为休克严重程度标志的最新 "去甲肾上腺素当量 "得分
的最新 "去甲肾上腺素当量 "得分
简介
血管收缩剂和液体是治疗休克的基石。目前关于休克的国际指南建议将去甲肾上腺素作为一线血管收缩剂，将血管加压素作为二线血管收缩剂。在临床实践中，由于药物的可得性、地方实践的差异、特殊环境以及正在进行的研究，在没有精确的等效剂量的情况下，会使用一些替代的血管收缩剂和辅助药物。临床试验中经常使用去甲肾上腺素当量（NEE）来克服这种异质性，并以标准化的方式描述血管收缩剂支持。NEE量化了血管收缩剂的总量，考虑到每一种此类药物的效力，通常包括 包括儿茶酚胺、衍生物和血管加压素。重症监护研究使用NEE作为资格标准，同时也是作为结果的衡量标准。另一方面，NEE有几个陷阱，临床医生应该知道，重要的是缺乏血管紧张素II等新型血管抑制剂和亚甲蓝等辅助药物的转换，包括缺乏高质量的数据来支持该公式并验证其在所有类型的重症监护实践中的预测性能。这篇综述描述了NEE的历史，并建议更新公式，纳入新的血管收缩剂和辅助手段。
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介绍
在进入重症监护室（ICU）的病人中，休克是常见的，并与死亡率有关。在生理状态下，血压通过三个主要机制的相互作用维持在正常范围内：交感神经系统、血管加压素系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。然而，在血管扩张性休克患者中，这些平衡机制被扰乱了。当低血压不能仅仅通过液体复苏来解决时，血管收缩剂是休克治疗的基石，以维持足够的平均动脉压（MAP）。
在临床医生和研究人员中，使用血管收缩剂的剂量对休克的严重程度进行分级是很常见的。自2004年以来，去甲肾上腺素一直被推荐为一线血管收缩剂，最新的指南建议，当没有达到目标MAP时，在去甲肾上腺素的基础上启动血管加压素。另一方面，休克的治疗仍有许多不确定因素，包括如何以及何时开始使用其他血管收缩剂。尽管新的血管抑制剂（如血管紧张素II、亚甲蓝）在重症监护实践中很受欢迎，但高质量的随机试验的证据很少，指南中至今没有明确的建议来指导临床决定何时和如何启动这些新的血管收缩剂。此外，在有些情况下，这些和其他的血管压缩剂会在使用或不使用去甲肾上腺素的情况下使用，如儿茶酚胺抵抗性血管扩张性休克。由于不同的血管抑制剂具有不同的药理特征和对血流动力学的影响，因此经常需要一个反映每种血管收缩剂效力的计算公式，以标准化的方式描述血管收缩剂的支持程度。这在设计和进行临床试验时尤其如此。
去甲肾上腺素当量（NEE）是一种量化血管收缩剂暴露的尺度，它将每种血管收缩剂的剂量转换为去甲肾上腺素的当量。NEE已被用于临床试验，以设定纳入标准，定义试验方案，报告基线特征，并评估结果。例如，用于治疗高输出量休克3（ATHOS-3）试验的血管紧张素II的纳入标准要求在NEE剂量>0.2微克/公斤/分钟时，必须使用去甲肾上腺素当量计算器进行病人登记。然而，去甲肾上腺素的主要问题是没有一个标准化的方法来测量血管收缩剂的效力。因此，有几种不同的NEE计算公式。不一致的NEE计算方法将使临床研究之间的结果难以比较或解释。此外，每当有新的血管收缩剂进入重症监护实践，就需要更新上一次的NEE公式。
本综述旨在描述NEE的演变，其在临床研究和实践中的效用，其缺陷，以及未来的前景和机会，并建议制作一个最新版本的评分。
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计算公式的演变
1995年，当为先天性心脏手术后的新生儿制定了血管活性药物评分（IS）时，开始了量化血流动力学支持量的历史。IS的计算方法是多巴胺剂量（µg/kg/min）+多巴胺剂量（µg/kg/min）+100×肾上腺素剂量（µg/kg/min） 。2002年，首次尝试将包括去甲肾上腺素在内的不同血管收缩剂的剂量整合为一个量表，特别是在成人脓毒症休克中，将NEE定义为去甲肾上腺素剂量（µg/min）+肾上腺素剂量（µg/min）+1/4×多巴胺剂量（µg/kg/min）。
2008年，VASST（血管加压素和脓毒症休克试验）研究将以前的NEE剂量修改为去甲肾上腺素剂量（µg/min）+1/2×多巴胺剂量（µg/kg/min）+肾上腺素剂量（µg/min）+1/10×苯肾素剂量（µg/min）。在VASST研究后，反映出在脓毒症休克中越来越多地使用血管加压素，不同的NEE公式，其中包括血管加压素，开始被使用，它们彼此之间略有不同。一项评估selepressin（一种环状非肽类血管加压素类似物）效果的临床试验，由于试验设计严格限制血管加压素的使用，因此使用了一个不含血管加压素的独特NEE公式。然而，由于该试验未能显示被分配到selepressin的患者比安慰剂有任何临床相关的优势，因此selepressin不能在市场上出售。由于每个计算的转换率都是基于不明确的证据，最近的范围审查提出了另一种方法来确定计算公式。
作者从 21 项临床试验中提取了转化率，这些试验比较了不同升压药达到目标血压的等效性。根据符合条件的 21 项研究的数据，范围审查建议采用以下公式：去甲肾上腺素剂量（µg/kg/min）+肾上腺素剂量（µg/kg/min）+1/10×去氧肾上腺素剂量（µg/kg/min） +1/100×多巴胺剂量(μg/kg/min)+1/8×间羟胺剂量(μg/kg/min)+2.5×血管加压素剂量(U/min)+10×血管紧张素II剂量(μg/kg/min) ).
表 1 总结了迄今为止文献中报道的不同 NEE 方程。
需要使用去甲肾上腺素当量
NEE 允许我们将不同血管升压剂的剂量组合成一个单一的量表，当患者同时接受多种血管升压剂时，这一特性是有利的。虽然去甲肾上腺素是重症监护的一线升压药，但当单独使用去甲肾上腺素不能达到目标血压或达到目标MAP所需的去甲肾上腺素剂量过大时，建议加用辅助药物。从病理生理学的角度来看，有几种不同的机制与血管舒张性低血压有关，例如垂体后叶血管加压素分泌不足和血管紧张素受体下调，这使得非儿茶酚胺类血管加压药与去甲肾上腺素一起使用是合理的。NEE 还有助于定量比较去甲肾上腺素不易获得时休克的严重程度，例如，在去甲肾上腺素短缺或中低收入国家。
此外，NEE可以作为临床试验的资格标准。尽管临床研究，特别是随机对照试验，应准确客观地确定哪位患者符合入组条件，但准确定义资格标准并不容易。例如，当 "接受去甲肾上腺素≥0.4μg/kg/min "被列在随机试验的纳入标准中时，要决定接受去甲肾上腺素0.3μg/kg/min和血管加压素0.03U/min的患者是否符合条件是很困难的。NEE可以通过标准化血管加压素的效力来克服这一挑战，一些随机试验将NE作为纳入标准。NEE也可以作为主要终点，特别是在可行性、试点试验和观察性研究中。
图1总结了使用NEE评分的必要性。
最近提出了一种使用 NEE 测量低血压的新方法，即 MAP 和 NEE 的比率。与 PaO2/FiO2 比率作为衡量氧合作用的指标一样，MAP/NEE 可用作衡量升压药反应性和休克严重程度的指标。
陷阱
NEE 有几个陷阱。首先，在缺乏证据的情况下，任意确定每种血管加压剂的转化率，或者比较达到目标 MAP 所需的剂量，或者估计联合使用时去甲肾上腺素剂量的减少。鉴于最近支持多模式血管加压药方法的证据，这一缺点尤为重要。NEE 的计算比率（例如，在一些已建立的公式中多巴胺为 1/100–1/150）通常根据每种血管升压药与去甲肾上腺素相比达到相同 MAP 目标的等效性来定义。因此，由于血管加压药的不同血流动力学效应（例如，具有变力作用的血管加压药或纯血管收缩药）以及血管张力、容积状态和心脏收缩力之间复杂的相互作用，尽管 NEE 相当，但相似的 MAP 可能对应于非常不同的血流动力学特征 . 另一方面，NEE 允许临床医生根据血管收缩作用调整每种药物的剂量，从而比较不同血管升压剂的血流动力学、微循环或代谢作用。
其次，NEE 有时可能无法反映血流动力学支持的总量。由于 NEE 仅考虑血管升压效应，NEE 无法衡量其他血流动力学干预措施的影响，例如机械循环支持和主要具有正性肌力特性的药物。例如，考虑一名患有严重低心输出量综合征的患者，该患者接受静脉动脉体外膜支持，除了低剂量去甲肾上腺素外，还给与中度到高剂量的正性肌力药物。在那种情况下，与总血流动力学支持相比，该患者的 NEE 明显偏低。然而，将机械循环支持或正性肌力药物的强度与血管加压药相结合是相当具有挑战性的。一般来说，MAP 是指导血管升压药疗效的单一指标，而机械循环支持或正性肌力药物在 MAP 之上还需要其他参数（例如，心脏指数 - CI），因此很难确定血管升压药和正性肌力药物的组合有多少有助于 MAP 或 CI。因此，在研究中应谨慎使用和解释 NEE，包括需要机械循环支持或大剂量正性肌力药物的患者。尽管一项范围审查根据关于不同血管加压药的等效性的现有证据提出了一个计算公式，但针对每种血管加压药的纳入研究数量较少限制了它的普遍性。
第三，每当出现新的升压药时，我们都需要更新 NEE 方程。任何新的血管加压药都有较少的证据表明，在大多数情况下，不足以准确构建经过验证和更新的 NEE 方程。这对我们使用 NEE 方程的复杂推导的传统方法提出了质疑，并促使我们考虑简化这个过程。
建议更新的去甲肾上腺素当量分数
我们根据关于各种血管升压药的等效性的最佳可用证据，提出了一个更新的 NEE 方程。两项比较肾上腺素和去甲肾上腺素的随机对照试验发现，两种血管升压药达到相同 MAP 目标所需的剂量相似。因此，我们指定 1 作为肾上腺素的转化率。
大多数以前的 NEE 公式使用 1/100 或 1/150 作为多巴胺的转化率。两项随机试验表明，与去甲肾上腺素相比，要达到相同的 MAP 目标，分别需要大约 80 倍和 140 倍的多巴胺剂量。这些结果之后是最大型的比较多巴胺和去甲肾上腺素的随机试验（SOAP II 试验），该试验证明多巴胺的效力是去甲肾上腺素的 1/100 倍。因此，我们将 1/100 分配给多巴胺的转化率。
一项针对感染性休克患者的小型非随机研究发现，3.2 µg/kg/min 的去氧肾上腺素相当于 0.2 µg/kg/min 以获得 MAP≥65 mmHg。一项针对脊髓麻醉患者的随机试验发现，39.1 µg/分钟的去氧肾上腺素相当于 2.4 µg/分钟的去甲肾上腺素。基于这些研究，将 0.06 指定为去氧肾上腺素的转化率。
有两项大型随机对照试验在感染性休克中比较加压素和去甲肾上腺素。在一项试验中，0.03 U/min 的加压素对应于 7.5 µg/min 的去甲肾上腺素，而另一项试验发现 0.06 U/min 的加压素导致去甲肾上腺素输注速率为 0.15 µg/kg/min。因此，2.5 的转化率对于加压素来说是合理的。
由于 ATHOS-3 是唯一一项评估重症监护环境中血管紧张素 II 等效性的多中心随机对照试验，我们采用该试验的结果来计算血管紧张素 II 的转换因子。该试验报告说，与安慰剂相比，20 ng/kg/min 的血管紧张素 II 输注导致去甲肾上腺素平均减少 0.05 µg/kg/min，开始用药的前 3 小时以维持 75 mmHg 的目标 MAP 或比基线高 10 mmHg ，之后目标 MAP 为 65 mmHg。因此，我们对血管紧张素 II 剂量（以 ng/kg/min 为单位）应用了 0.0025 的校正因子。
同样，根据最近一项比较特利加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克的多中心随机试验的数据，我们对特利加压素剂量（以 μg/kg/min 为单位）应用了 10 的校正因子。
一项随机试验在感染性休克中比较了间羟胺和去甲肾上腺素。根据该试验的结果表明 2.5 μg/kg/min 的间羟胺对应于 0.3 μg/kg/min 的去甲肾上腺素，我们将间羟胺剂量的校正因子定义为 8，单位为 μg/kg/min。
最近的一项随机试验发现，5 克羟钴胺素可使去甲肾上腺素减少 0.08 微克/千克/分钟，这导致我们将 0.02 作为以克为单位的羟钴胺素剂量的校正因子。
一项比较口服米多君和静脉注射去甲肾上腺素的随机试验发现，30mg/天的米多君在脓毒症休克的6天内减少了73mg去甲肾上腺素，这给米多君的剂量提供了0.4的修正系数，单位为μg/kg/min。
另一方面，没有随机试验将亚甲蓝的效力与其他血管收缩剂的效力进行比较。一项评估亚甲蓝对脓毒症休克疗效的单中心随机试验报告称，亚甲蓝的输注剂量从0.25到2mg/kg/h不等。因此，我们对亚甲蓝的剂量任意采用了0.2的修正系数，单位为mg/kg/h。
因此，我们更新了NEE方程式，纳入了近年来常用的血管收缩剂。图1和表1描述了我们最终修改的NEE计算公式。如果我们将我们的公式与Goradia等人的公式进行比较，即使调整了所用单位（2.5与10），血管紧张素II的校正系数也不一致。差异的主要原因是校正因子估计的数据来源。虽然Goradia等人使用的是2012年发表在重症监护室的试点单中心随机试验 设置，而我们使用了随后在2017年发表的多中心随机试验。由于该试点试验 由于试点试验的样本量小，而且基线不平衡 血管紧张素和安慰剂组之间的不平衡，我们只使用了 较大的试验来更好地估计血管紧张素II的等效性。
我们用来更新NEE公式的所有研究都列在表2中。
未来展望
关于NEE有几个未解的问题。目前的趋势是采用多模式的血管收缩剂策略，这需要一个有价值的衡量标准来规范血管收缩剂治疗的总量。尽管NEE是衡量血管收缩剂支持情况的一个有用指标，但定期更新，例如使用新型血管收缩剂，是必要的。由于大多数校正比是任意确定的，因此还需要进行验证研究，以评估NEE对更差的临床结果的预测性能。
结论
自2002年出现以来，NEE已被越来越多地用于重症监护研究中。如果节省儿茶酚胺的血管加压药策略变得普遍，其重要性将进一步增加。定期更新和验证是必要的，以使NEE与临床实践保持一致。
来源：An updated “norepinephrine equivalent”score in intensive care as a marker of shock severity.Kotani et al. Critical Care (2023) 27:29.https://doi.org/10.1186/s13054-023-04322-y.斌哥话重症
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